Мы продолжаем беседовать с Еленой Юрьевной Ереминой, директором гастроэнтерологического центра Мордовского госуниверситета им. Н.П. Огарева, главным гастроэнтерологом министерства здравоохранения Республики Мордовия, председателем Мордовского республиканского общества терапевтов, д.м.н., профессором, о правилах приема лекарственных средств. Сегодня мы поговорим о настораживающей симптоматике и способах коррекции поражений печени.

Елена Юрьевна, как определить, что симптомы поражения печени связаны с приемом лекарственных препаратов?

Лекарственную этиологию при отсутствии другой возможной причины всегда следует иметь в виду у пациентов старше 50-ти лет, у беременных, при применении потенциально гепатотоксичных препаратов, особенно если поражение печени возникает в течение 3-х месяцев после начала лечения. Для определения связи лекарственного средства (ЛС) или биологически активной добавки (БАД) с лекарственным поражением печени (ЛПП) используются также критерии Roussel — Uclaf (RUCAM) (табл. 1). Их обычно применяют во врачебной работе.

Как лечат лекарственные поражения печени?

Парадоксально, но тоже лекарствами, только, разумеется, другого действия. Вообще лечение ЛПП у всех категорий пациентов, в том числе у беременных, включает отмену препарата, вызвавшего ЛПП, рекомендации по лечебному питанию с содержанием белка не менее 60–100 г/сут и назначение ЛС, позволяющих ограничить ЛПП. Медикаментозная терапия ЛПП должна проводиться с большой осторожностью, под контролем общего состояния больного и лабораторных показателей (общий анализ крови с определением тромбоцитов и ретикулоцитов, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин и его фракции, протеинограмма, протромбин и др.). Т.е. лечение должно проходить в стационаре под наблюдением врачей.

Уточните, пожалуйста: является ли ЛПП показанием к отмене лекарственного препарата?

Не нужно воспринимать симптоматику со стороны печени как нечто ужасное — я уже говорила об этом в первой части нашей беседы. При бессимптомном повышении активности трансаминаз в пределах трехкратных значений нормы необходимое лечение можно продолжить «под прикрытием» гепатопротекторов в следующих случаях:

• если это жизненно необходимо;

• если при регулярном измерении активность печеночных ферментов превышает верхнюю границу нормы не более чем втрое и не возрастает;

• если у больного отсутствуют клинические симптомы гепатотоксического действия препарата.

Если эти условия не выполняются, прием препарата лучше прекратить. Однако данные критерии не приемлемы для беременных, у которых любое повышение активности печеночных ферментов на фоне проводимой лекарственной терапии требует отмены ЛС.

Все ЛПП лечат одинаково?

К сожалению, в настоящее время отсутствуют необходимые данные исследований, поз-воляющие разработать алгоритмы лечения отдельных видов лекарственных гепатопатий и исчерпывающе оценить эффективность гепатопротекторов в тех или иных ситуациях. Поэтому традиционно используется патогенетический подход, принятый при поражениях печени. Он включает в себя использование гепатопротекторов, к которым относятся эссенциальные фосфолипиды, препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), производные аминокислот (S-аденозил-L-метионин, метаболиты цикла синтеза мочевины) и растительные препараты, содержащие биофлавоноиды. К патогенетическим средствам, применяемым для лечения ЛПП, также относятся препараты дезинтоксикационной терапии, глюкокортикоиды, тиопоэтины, пентоксифиллин и витамины.

При выраженной желтухе, подозрении на иммунологическое повреждение печени показаны энтеросорбция и плазмаферез. Проводится дезинтоксикация — внутривенные инфузии 5% раствора глюкозы (при отсутствии отека головного мозга), полиионных растворов Рингера, Рингер-лактата, квартасоли, препаратов на основе гидролизатов крахмала, янтарной кислоты. В ряде случаев показано введение L-орнитина, 5–10% раствора альбумина с дезинтоксикационной целью, поскольку альбумин обладает высокой связывающей способностью.

Стратегия коррекции ЛПП у беременных женщин имеет какие-то особенности?

По сути, нет — она представлена глюкокортикоидами (по показаниям: преднизолон в дозе до 30 мг/сут или метилпреднизолон до 24 мг/сут) и гепатопротекторами, не оказывающими холестатического и провоспалительного эффекта. К таким ЛС относятся препараты УДХК, силибинин-содержащие гепатопротекторы (препараты расторопши пятнистой, солянки холмовой), S-аденозил-L-метионин и, с осторожностью — эссенциальные фосфолипиды, назначаемые с ограничениями по срокам беременности, согласно инструкции производителя, при обязательном условии отсутствия выраженного холестаза и активного воспаления в печени. Глюкокортикоиды показаны всем категориям пациентов при среднетяжелых и тяжелых ЛПП, в т.ч. развитии энцефалопатии, но при отсутствии сопутствующей инфекции, сахарного диабета, желудочно-кишечного кровотечения. При высокой активности процесса, когда уровень трансаминаз превышает норму в 5–10 раз и более, отмечается выраженная гипербилирубинемия, лечение начинается с внутривенного введения глюкокортикоидов, которое продолжается 3–5 дней. В последующем переходят на пероральный прием глюкокортикоидов.

Как действуют наиболее часто применяющиеся гепатопротекторы?

Предполагаемый эффект S-аденозил-L-метионина заключается в повышении синтеза и запасов глутатиона в печени. Глутатион является одной из ферментных систем печеночного метаболизма ЛС, при достаточном количестве которого гепатоциты наименее подвержены токсическому действию метаболитов ЛС. Поэтому прием S-аденозил-L-метионина для лечения ЛПП, на наш взгляд, наиболее целесообразен лишь в 3-х случаях: при ЛПП, связанных с токсическим действием метаболитов ЛС, при первичном или вторичном дефиците глутатиона в организме и, возможно, профилактически — при необходимости продолжения приема триггерного ЛС. Для лечения ЛПП предпочтение следует отдавать парентеральным формам эссенциальных фосфолипидов, т.к. при приеме внутрь их биодоступность снижается.

Наиболее распространенной группой ЛС, применяемых для лечения больных с ЛПП, являются препараты УДХК, обладающие цитопротективным, антиапоптотическим и иммуномодулирующим эффектами. Препараты УДХК положительно влияют на показатели цитолиза и холестаза, а также уменьшают выраженность стеатоза печени. Благодаря многообразию позитивных механизмов действия, препараты УДХК могут ускорить процесс разрешения ЛПП любого типа. Они применяются при всех клинических формах ЛПП и особенно эффективны при наличии холестаза. Назначение препаратов УДХК оправдано в качестве гепатопротекторов «прикрытия» при продолжающемся приеме ЛС. Эффективность УДХК подтверждена обширной доказательной базой со степенью доказательности А–В. Препараты УДХК могут комбинироваться с любыми другими гепатопротекторами и глюкокортикоидами. При ЛПП препараты УДХК применяются в дозе 13–15 мг/кг массы тела в сутки в 1–3 приема длительно (3–6 месяцев и более). К недостаткам препаратов УДХК могут быть отнесены отсутствие парентеральной формы и возможность преходящего послабления стула при больших суточных дозах.

Как скоро можно ожидать регресса проявлений ЛПП на фоне лечения?

При адекватной терапии нормализация печеночных проб и гистологической картины наступает, как правило, в течение нескольких недель или месяцев. В очень редких случаях отмечается персистенция повышенного уровня печеночных ферментов спустя годы, что трактуется как хронический ЛГ. Это требует пролонгированной гепатопротекции, для которой используются сменяющие друг друга индивидуально подобранные курсы лечения гепатопротекторами (УДХК, S-аденозил-L-метионин, эссенциальные фосфолипиды, препараты силибинина и др.).

Как оценивается прогноз при ЛПП?

Неблагоприятный прогноз возможен при остром гепатоцеллюлярном поражении и выраженной желтухе. Острая печеночная недостаточность при ЛПП чаще развивается у женщин, при выраженной гипербилирубинемии и цитолитическом варианте ЛПП. Работ, посвященных оценке прогноза ЛПП у беременных, на настоящий момент нет. Наши собственные клинические наблюдения за беременными с ЛПП свидетельствуют об отсутствии строгой корреляции между выраженностью изменений биохимических показателей поражений печени и клинической симптоматикой. В частности, у беременных отмечается значительно большая выраженность изменений результатов лабораторных тестов при менее выраженной клинической симптоматике. Иными словами, клиника, которая у беременных чаще всего манифестирует желтухой, появляется уже при значительных изменениях функциональных проб печени.

Какие рекомендации по предупреждению ЛПП вы хотели бы дать нашим читателям — работникам аптек, а также пациентам?

Безусловно, проблема ЛПП и других проявлений нежелательных реакций медикаментозной терапии должна широко обсуждаться на разных уровнях, в том числе с позиций оптимизации взаимодействия врача, пациента и аптечного работника. В рамках же нашей беседы хотелось бы отметить, что при назначении медикаментозной терапии, особенно длительной, при применении нескольких ЛС, препаратов, потенциально способных вызвать ЛПП, для обеспечения безопасности следует периодически оценивать состояние печеночных функций, уделяя особое внимание биохимическим критериям ЛПП. Срок наблюдения должен охватывать все время приема препарата и латентный период его возможного отсроченного эффекта. При этом кратность исследования активности «печеночных» ферментов, билирубина и его фракций устанавливается индивидуально. Особое значение имеет разъяснительная работа с доступной подачей информации о схемах применения ЛС и необходимости неукоснительного соблюдения дозировок и прочих указаний по приему ЛС.